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2023-08-30 21:01:50
如何提高消化道腫瘤治療效果？中山六醫生團隊又有新突破
2023-08-30 21:01:50 來源: 醫聯媒體
隨著生活水平的提高，近年來，消化道腫瘤的發病率一直呈穩定增長態勢，腫瘤的不同分子分型影響了消化道腫瘤患者的預后。挖掘更多的分子標志物及相關機制，對消化道腫瘤的診斷、治療和預后發揮著重要的作用。
近期，中山大學附屬第六醫院方樂堃研究員團隊在消化道腫瘤代謝調控領域取得連續突破，為消化道腫瘤的診斷和治療帶來新的治療靶點。依托系列成果，研究團隊方樂堃研究員和鄒邵敏博士后今年均獲得了國家自然科學基金項目，近年來獲得了六項國家自然科學基金資助。
(相關資料圖)
團隊合照（從左至右分別為：楊紫青，鄒邵敏，方樂堃，謝蘊靈）
Cancer Research：
CSN6可誘導結直腸癌的發生和化療耐藥
結直腸癌患者化療效果不佳是影響腸癌患者預后的主要因素。近日，方樂堃團隊在腫瘤學經典雜志Cancer Research（Q1,IF:11.2）發表題為CSN6 mediates nucleotide metabolism to promote tumor development and chemoresistance in colorectal cancer的研究論文。論文闡明了CSN6通過泛素化調控DDX5-PHGDH軸從而影響核苷酸合成，最終誘導結直腸癌的發生和化療耐藥機制。方樂堃研究員、李孟鴻教授和蘭平教授為論文的共同通訊作者，鄒邵敏博士后為論文的第一作者。
通過構建CSN6敲除鼠等動物模型，方樂堃團隊揭示了CSN6可促進結直腸癌的進展和耐藥。隨后，體內外實驗證實結直腸癌中CSN6表達降低明顯抑制核苷酸合成，C13標記示蹤技術顯示沉默CSN6能顯著減少絲氨酸和甘氨酸的合成總量，并明顯抑制葡萄糖進入絲氨酸和甘氨酸代謝流，最終導致肌苷一磷酸合成明顯減少。進一步研究發現，RNA結合蛋白DDX5是CSN6潛在結合蛋白，CSN6通過抑制β-trcp介導的DDX5泛素化降解，從而提高PHGDH mRNA穩定性，促進核苷酸合成，最終促進結直腸癌的進展。此外，丁酸作為腸道菌群代謝物之一，可降低CSN6表達，提高5-FU化療療效，為結直腸癌臨床治療提供潛在的新療法。
Cancer Research, 2023
Nature Communications：
BAF53A與胃癌治療
ACLT6A（BAF53A）是SWI/SNF表觀遺傳染色質調控復合物的一個重要亞基，已被認為是多種癌癥的驅動因素。然而，ACLT6A在消化道腫瘤中的作用仍然知之甚少。方樂堃團隊先后分別在Nature著名子刊Nature Communications (Q1, IF:17.6) 和Cell Death & Disease (Q1, IF:9)發表了題為ACTL6A protects gastric cancer cells against ferroptosis through induction of glutathione synthesis和BAF53A drives colorectal cancer development by regulating DUSP5-mediated ERK phosphorylation的論文，為BAF53A分別在胃癌和腸癌的潛在治療提供新思路。
方樂堃團隊首先通過胃癌數據庫和臨床組織分析發現ACTL6A在胃癌中高表達，在細胞增殖實驗、類器官、裸鼠成瘤等多層面驗證ACTL6A可以促進胃癌進展。隨后，發現ACTL6A通過重編程谷胱甘肽代謝促進胃癌進展，并發現ACTL6A抑制胃癌細胞鐵死亡。機制上，研究人員發現ACTL6A結合轉錄因子NRF2，進而促進GCLC的轉錄。另外，構建ACTL6A結構域刪除質粒，發現ACTL6A的疏水區（hydrophobic region，HR）結構域在上調GCLC和抑制鐵死亡過程中起關鍵作用。最后，研究人員構建了人源性組織異種移植（PDX），研究ACTL6A高或低表達的病例對GCLC抑制劑BSO的敏感性差別，結果提示，ACTL6A高表達的PDX病例對BSO更加敏感。另外，在臨床標本中，ACTL6A和GCLC表達呈正相關，且高表達ACTL6A或高表達GCLC的胃癌患者預后較差。
該項研究成果中，楊紫青博士和鄒邵敏博士后為論文的第一作者，方樂堃研究員、李孟鴻教授和康亮主任醫師為論文的共同通訊作者。
Nature Communications, 2023
Cell Death & Disease：
BAF53A與腸癌治療
在另外一項研究中，通過檢測結直腸癌樣本中BAF53A的表達，并觀察到與配對的相鄰正常組織相比，BAF53A在結直腸癌組織中顯著上調。體外和體內研究表明，高表達BAF53A促進結直腸癌發生。DUSP5是ERK 1 /2特異性內源性磷酸酶，在CRC中低水平表達。在CRC樣本中，研究人員發現BAF53A和DUSP5的表達呈負相關。機制研究表明，P63是DUSP5潛在的轉錄抑制因子。BAF53A可與P63相互作用，降低DUSP5表達水平，隨后促進ERK1/2磷酸化。因此，該研究為BAF53A-DUSP5-ERK1/2軸作為CRC的潛在治療提供新思路。
楊紫青博士、黃丹丹和蒙曼琦為論文的第一作者，鄒邵敏博士后、陳泓磊副主任醫師和方樂堃研究員為該論文的共同通訊作者。
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